FARMAKOLOGI - inkompatiblitas obat

MASALAH INKOMPATIBILITAS OBAT

A.    LATAR BELAKANG

Drs. Oka Wangsaputra R & D Centre, P.T. KALBE FARMA

Adakalanya pejabat di pabrik farmasi dikejutkan oleh datangnya suatu klaim dari seorang dokter. Dalam klaim disebutkan bahwa obat dari pabrik tersebut terdapat kelainan. Jenis kelainan produk yang dikeluhkan biasanya bermacam-macam. Ada yang mengatakan produk berubah warna atau larutan obat suntik yang asalnya jernih menjadi keruh atau timbul endapan dan sebagainya. Penyampaian klaim pada umumnya disertai dengan contoh obatnya. Namun tidak jarang pula klaim datang tanpa contoh obat maupun keterangan-keterangan lain yang penting seperti misalnya nomor batch. Sebenarnya cara klaim yang terakhir ini kurang bijaksana karena pejabat pabrik dalam hal ini tidak dapat melakukan pengecekan lebih lanjut.

Nomor batch dan retained samples

Menurut peraturan yang berlaku (Surat edaran dari Dirjen.POM No. 13650/D/SE/73 tgl. 31 Desember 1973) perihal ketentuan tentang nomor batch disyaratkan pula bahwa pabrik farmasi diwajibkan mengambil contoh obat jadi dalam jumlah secukupnya dari setiap batch yang diproduksikan sebagai arsip (retained samples). Setiap contoh yang berhubungan dengan nomor batch suatu obat jadi,harus disimpan paling sedikit selama 5 tahun. Contoh obat tersebut,harus disertai dengan rekaman proses produksi dari batch yang bersangkutan. Maksud dari peraturan di atas adalah agar kualitas obat dapat terus diikuti selama jangka waktu tertentu dan dapat dilakukan pengecekan bilamana diperlukan terhadap perubahan- perubahan kualitatif yang mungkin timbul atau stabilita produk selama penyimpanan. Dengan mengetahui nomor batch produk yang merupakan identitas untuk batch tersebut,kita mampu menelusuri kembali sejarah produksi obat yang bersangkutan termasuk segala tahap-tahap proses pembuatannya dan kontrol-kontrol yang pernah dilakukan. Jadi disain suatu batch merupakan dasar untuk pengontrolan, baik terhadap proses produksi maupun kualitas obatnya.

Melalui sistem ini seringkali kita dapat menemukan sebab-sebab dari terjadinya kelainan obat. Cara pemberian obat Seperti diketahui, tergantung dari keadaan penyakit dan kondisi pasien pemberian obat dapat dilakukan melalui beberapa jalan. Bisa per oral, topikal, inhalasi, sublingual, per rektal maupun per parenteral. Pemberian obat per parenteral di samping mempunyai banyak manfaat, juga sering pula membawa masalah-masalah lain. Salah satu di antaranya adalah menyangkut mengkombinasikan dua obat atau lebih dalam satu alat suntik yang sama. Mengkombinasikan obat secara demikian memang sering dikerjakan oleh banyak dokter khususnya dalam pengobatan preoperatif. Sebagai contoh untuk menghilangkan rasa sakit yang hebat sering diberikan obat-obat sedatif atau antiemetik bersama-sama dengan narkotik. Pencampuran obat dalam satu alat suntik memang mempunyai beberapa keuntungan tersendiri: selain lebih murah, praktis dan menghemat waktu dibandingkan dengan penyuntikan ganda/berkali-kali juga lebih dapat diterima dipandang dari sudut si pasien.

B.     INKOMPATIBILITAS OBAT

Adalah tidak tercampurkannya suatu obat,yaitu pengaruh-pengaruh yang terjadi jika obat yang satu dicampurkan dengan yang lainnya. Atau bisa dikatakan terjadinya suatu inkompatibilitas disebabkan karna terjadinya suatu interaksi obat yang tidak diinginkan/dikehendaki.     Interaksi obat adalah kejadian di mana suatu zat mempengaruhi aktivitas obat. Efek-efeknya bisa meningkatkan atau mengurangi aktivitas obat,atau menghasilkan efek baru yang tidak dimiliki sebelumnya. Interaksi ini bisa terjadi tidak hanya antara satu obat dengan obat lain Tetapi, interaksi bisa saja terjadi antara obat dengan makanan, obat dengan herbal, obat dengan mikronutrien, dan obat injeksi dengan kandungan infus. Karena kebanyakan interaksi obat memiliki efek yang tak dikehendaki, umumnya interaksi obat dihindari karena kemungkinan mempengaruhi prognosis.Namun, ada juga interaksi yang sengaja dibuat, misal pemberian probenesid dan penisilin sebelum penisilin dibuat dalam jumlah besar. Contoh interaksi obat yang kini digunakan untuk memberikan manfaat adalah pemberian bersamaan antara karbidopa dan levodopa (tersedia sebagai karbidopa/levodopa). Levodopa adalah obat anti Parkinson dan untuk menimbulkan efek harus mencapai otak dalam keadaan tidak termetabolisme. Bila diberikan sendiri, levodopa dimetabolisme di jaringan tepi di luar otak, sehingga mengurangi efektivitas obat dan malah meningkatkan risiko efek samping. Namun, karena karbidopa menghambat metabolisme levodopa di perifer, lebih banyak levodopa mencapai otak dalam bentuk tidak termetabolisme sehingga risiko efek samping lebih kecil.

Interaksi obat bisa ditimbulkan oleh berbagai proses, antara lain perubahan dalam farmakokinetika obat tersebut, seperti Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi (ADME) obat. Kemungkinan lain, interaksi obat merupakan hasil dari sifat-sfat farmakodinamik obat tersebut, misal, pemberian bersamaan antara antagonis reseptor dan agonis untuk reseptor yang sama.

C.    CONTOH OBAT BERESIKO INKOMPATIBILITAS TINGGI

Ø  Interaksi Obatyang berkaitan dengan metabolisme

Banyak interaksi obat disebabkan oleh perubahan dalam metabolisme obat. Satu sistem yang terkenal dalam interaksi metabolisme adalah sistem enzim yang mengandung cytochrome P450 oxidase. Sebagai contoh, ada interaksi obat bermakna antara sipfofloksasin dan metadon. Siprofloksasin dapat menghambat cytochrome P450 3A4 sampai sebesar 65%. Karena ini merupakan enzim primer yang berperan untuk memetabolisme metadon, sipro bisa meninggikan kadar metadon secara bermakna. Sistem ini dapat dipengaruhi oleh induksi maupun inhibisi enzim, sebagaimana dibahas dalam contoh berikut :

Induksi enzim - obat A menginduksi tubuh untuk menghasilkan lebih banyak obat yang memetabolisme obat B. Hasilnya adalah kadar efektif dari obat B akan berkurang, sementara efektivitas obat A tidak berubah. Inhibisi enzim - obat A menghambat produksi enzim yang memetabolisme obat B, sehingga peninggian obat B terjadi dan mungkin menimbulkan overdosis. Ketersediaan hayati – obat A mempengaruhi penyerapan obat B.

Sayangnya, karena jumlah obat yang beredar di pasar sangat banyak, tidak mungkin bagi perusahaan obat manapun memeriksa profil kompatibilitas obatnya dengan obat lain secara lengkap. Oleh karena itu, klinisi sebaiknya memeriksa dengan seksama informasi peresepan sebelum memberikan obat, khususnya obat yang baru dikenal.

Ø  Inkompatibilitas obat IV (intavena)

Ada obat injeksi yang tidak kompatibel dengan kandungan larutan infus. Contoh khas adalah natrium bikarbonat dengan Ringer laktat atau Ringer asetat.Untuk mencegah inkompatibilitas, penting dipikirkan bagaimana obat bisa berinteraksi di dalam atau di luar tubuh. Jika anda harus mencampur suatu obat, selalu ikuti petunjuk pabrik seperti volume dan jenis diluen yang tepat; mana larutan yang bisa ditambahkan ke pemberian "piggy back"; dan larutan “bilas” apa yang harus digunakan di antara pemberian suatu produk dan produk lain untuk menghindari kejadian-kejadian, seperti pengendapan di dalam selang infus (sebagai contoh, jangan pernah memberikan fenitoin ke dalam infus jaga yang mengandung dekstrosa, atau jangan campur amphotericin B dengan normal saline). Hal-hal lain yang perlu dipertimbangkan adalah adanya elektrolit (misal. kalium klorida) yang dicampur ke infus kontinyu, misal pada sistem piggyback. Jika ingin mencampur obat dalam spuit untuk pemberian bolus, pastikan obat-obat ini kompatibel di dalam spuit. Jika tidak mendapat informasi dari referensi obat, kontak apoteker. Umumnya apoteker memiliki akses untuk informasi kompatibilitas ini. Waspada dengan obat yang dikenal memiliki riwayat inkompatibilitas bila berkontak dengan obat lain. Contoh-contoh furosemide (Lasix), phenytoin (Dilantin), heparin, midazolam (Versed), dan diazepam (Valium) bila digunakan dalam campuran IV.

Ø  Kekurangan-kekurangan PVC (polivinilklorida)

Di samping kompatibilitas obat-obat IV, klinisi perlu mengetahui bahwa beberapa masalah bisa timbul bila menggunakan PVC sebagai wadah untuk larutan infus. Plasticized polyvinyl Klorida (PVC) merupakan bahan polimer yang digunakan secara luas di bidang kedokteran dan yang terkait. Di bidang kedokteran, PVC yang lentur digunakan untuk kantong penyimpan darah, selang transfusi, hemodialisis, pipa endotrakea, infuse set, serta kemasan obat. Ester asam ftalat, terutama di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), merupakan pelentur yang paling disukai di bidang kedokteran. Karena zat aditif ini tidak berikatan kovalen dengan polimerm ada kemungkinan memisah dari matriks. Lepasnya DEHP dari kantong PVC ke dalam larutan sudah bertahun-tahun menimbulkan kekhawatiran. Toksisitas DEHP dan PVC telah mencetuskan pertanyaan serius mengapa produk ini masih digunakan. Pemisahan DEHP dari PVC disebut leaching. Leaching terjadi bila beberapa obat seperti paclitaxel atau tamoxifen diberikan dalam kantong PVC. Kekhawatiran lain dari penggunaan kantong PVC adalah penyerapan atau “hilang”nya obat dari kantong PVC:

a.       Kowaluk dkk. memeriksa interaksi antara 46 obat suntik dengan kantong infus Viaflex (PVC). Kajian memperlihatkan bahwa derajat penyerapan obat berbanding lurus dengan konsentrasi obat.

b.      Migrasi obat ke dalam kantong plastik bisa mengarah ke penurunan kadar obat di bawah kadar terapi dari insulin, vit A, asetat, diazepam dan nitrogliseri

Ø  Reaksi Maillard

Walaupun bukan merupakan interaksi obat-obat, masalah ini perlu dikemukakan. Reaksi Maillard adalah reaksi kimia antara asam amino dengan gula pereduksi. Biasanya reaksi memerlukan panas. Seperti halnya karamelisasi, ini merupakan bentuk diskolorasi coklat yang bersifat non-enzimatik. Gugus karbonil yang reaktif dari gula bereaksi dengan gugus amino nukleofilik dari asam amino, untuk membentuk berbagai molekul yang menimbulkan berbagai warna dan aroma. Reaksi Maillard terjadi bila asam amino dan glukosa dikandung dalam satu wadah. Karena asam amino dan glukosa intravena perlu diberikan sekaligus, suatu pendekatan yang pintar adalah menghasilkan kantong dengan dua kamar di mana glukosa dan asam amino dipisah. Asam amino dan glukosa dicampur dulu sebelum diberikan ke pasien.

D.    PENGGOLONGAN/PEMBAGIAN INKOMPATIBILITAS

Inkompatibilitas obat dapat dibagi atas 3 golongan :

a)      Inkompatibilitas terapeutik.

Inkompatibilitas golongan ini mempunyai arti bahwa bila obat yang satu dicampur/dikombinasikan dengan obat yang lain akan mengalami perubahan-perubahan demikian rupa hingga sifat kerjanya dalam tubuh (in vivo) berlainan dari pada yang diharapkan. Hasil kerjanya kadang-kadang menguntungkan, namun dalam banyak hal justru merugikan dan malah dapat berakibat fatal. Sebagai contoh :Absorpsi dari tetrasiklin akan terhambat bila diberikan bersama-sama dengan suatu antasida (yang mengandung kalsium, aluminium, magnesium atau bismuth). Fenobarbital dengan MAO² inhibitors menimbulkan efek potensiasi dari barbituratnya. Kombinasi dari quinine dengan asetosal dapat menimbulkan chinotoxine yang tidak dapat bekerja lagi terhadap malaria. Mencampur hipnotik dan sedatif dengan kafein hanya dalam perbandingan yang tertentu saja itupun harus diperhatikan bahwa mengkombinasikan berbagai antibiotik tanpa indikasi bakteriologis yang layak sebaiknya tidak dianjurkan.

b)      Inkompatibilitas fisika.

Yang dimaksudkan di sini adalah perubahan-perubahan yang tidak diinginkan yang timbul pada waktu obat dicampur satu sama lain tanpa terjadi perubahan-perubahan kimia.Contoh :

§  Meleleh atau menjadi basahnya campuran serbuk.

Meleleh atau menjadi basahnya campuran serbuk.Terjadi karena titik lebur campuran lebih rendah dari temperatur kamar. Jika dua macam serbuk yang kering dicampurkan dan terjadi lelehan atau campuran menjadi lembab. Hal ini dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut:

a) Penurunan titik cair 

b)Penurunan tekanan uap relatif Dalam beberapa hal, melelehnya suatu campuran serbuk disebabkan karena campurannya lebih higroskopis dari pada masing-masing zatnya. Higroskopisnya  suatu zat tergantung dari tekanan uap dari larutan jenuh zat tersebut. Jika tekanan uap ini lebih kecil dari pada derajat kelembaban rata-rata dari udara maka zat tersebut akan menarik air dari udara dan meleleh.

c) Bebasnya air hablur, disebabkan oleh terbentuk suatu garam rangkap dengan air hablur yang lebih sedikit dari pada garam-garam penyusunnya atau bebasnya air disebabkan oleh terjadinya suatu rekasi kimia.

§  Tidak dapat larut dan obat-obat yang apabila disatukan tidak dapat bercampur secara homogen.

 Pada pencampuran bahan obat-obatan kemungkinan campuran yangterbentuk tidak serba sama hal ini disebabkan oleh pencampuran zat-zat padat danzat-zat cair. Zat-zat padat tersebut tidak dapat larut dalam zat cair atau jika kitamencampurkan zat-zat cair yang tidak bercampur.

§  Penggaraman (salting out).

Yang diartikan dengan penggaraman ialah pengurangan kelarutan dari zat-zat dengan jalan menambahkan garam-garam atau zat-zat yang dapat larut kedalam larutannya sehingga zat tersebut tidak lagi dalam keadaan terlarut. Peristiwa ini tergantung dari konsentrasi. Hal ini juga sangat penting untuk garam-garam alkaloida dan bahan-bahan yang berkhasiat keras lainnya, karena jika bahan-bahan tersebut tidak dapat larut akan mengendap pada dasar botol dan dengan jalan pengocokan sukar membagikannya sama rata. Sehingga ada kemungkinan bahwa penderita akan meminum obatnya dengan takaran yang terlampau besar pada sendok yang terakhir.

§  Adsorpsi obat yang satu terhadap obat yang lain.

Adsorpsi adalah suatu peristiwa fisika yang harus diperhatikan. Macam bahanyang dapat mengadsorpsi misalnya: Carboadsorben, carbo ligni, bolus alba, kaolin,dan MgO. Carbo dapat mengadsorpsi zat-zat elektronegatif maupun elektropositif oleh sebab itu carbo dapat dikatakan sebagai pengabsorpsi umum. Bolus alba dan kaolin mengadsorpsi alkaloida-alkaloida dan zat-zat warna yang basa. Zat-zat yang telah diikat dengan jalan adsorpsi pada umumnya sukar dilepaskan oleh zat pengadsorpsi. Kombinasi dari bahan-bahan pengadsorpsi yang kuat dengan garam alkaloida harus dihindarkan karena sesudah diadsorpsi alkaloida sangat sukar terlepas dari zat pengadsorpsi sehingga tidak berkhasiat atau khasiatnya berkurang(Arkel, 1963).

c)      Inkompatibilitas kimia.

Yaitu perubahan-perubahan yang terjadi pada waktu pencampuran obat yang disebabkan oleh berlangsungnya reaksi kimia/interaksi.Termasuk di sini adalah :

§  Reaksi-reaksi di mana terjadi senyawa baru yang mengendap.

§  Reaksi antara obat yang bereaksi asam dan basa.

§  Reaksi yang terjadi karena proses oksidasi/reduksi maupunhidrolisa.

§  Perubahan-perubahan warna.

§  Terbentuknya gas dll.

Bahan pembantu obat (vehicles).

Suatu obat jadi pada umumnya terdiri dari bahan obat berkhasiat dan bahan pembantu. Inkompatibilitas obat sering pula diakibatkan oleh bahan pembantu ini. Hal ini terjadikarena bahan pembantu yang digunakan dalam obat jarang dicantumkan pada etiket obat jadi (hanya diketahui oleh produsen saja). Akibatnya di luar pengetahuan dokter yang akan menggunakan obat, khususnya pada waktu dicampur dengan obat lain mungkin timbul kelainan-kelainan yang tidak diinginkan. Kiranya untuk ini dapat diberikan sebuah contoh kasus yang pernah terjadi. Propyl gallate (derivat phenol) merupakan bahan pembantu yang berfungsi sebagai zat antioksidan. Bahan ini sering ditambahkan ke dalam preparat-preparat yang mengandung bahan berkhasiat yang mudah teroksidasi, misalnya preparat oxitetrasiklin injeksi dll.Bila preparat ini dicampur dengan preparat lain yang mengandung zat besi, maka akan terjadi reaksi kimia yaitu terbentuk senyawa baru (besi-phenolat) dan tergantung dari kepekatannya dapat berwarna biru sampai biru tua. Karena larutan obat suntik semula berwarna kuning (oxitetrasiklin),maka larutan akhirnya akan nampak berwarna kehijauan.Peristiwa di atas bisa terjadi melalui pemakaian satu jarum suntik yang sama untuk pengambilan dua jenis preparat secara beruntun.

Tabel  inkompatibilitas obat

Harus diakui bahwa informasi mengenai masalah inkompatibilitas obat terutama inkompatibilitas fisika dan kimia masih sangat jarang. Akibatnya akan sukar menentukan saran-saran apa yang dapat diberikan untuk pemakaian obat dalam kombinasi.Di bawah ini adalah tabel mengenai inkompatibilitas fisika dari obat-obat yang disusun dua-arah.

Atropine Benzquinamide Chlorpromazine Codeine Diazepam Diphenhy dramine Glycopyrrolate Hydromorphone Hydroxyzine Levorphanol Meperidine

Morphine Oxymorphone Pentazocine Pentobarbital Perphenazine Prochlorperazine Promazine Promethazine Scopolamine Secobarbital TrimethobenzamideC ² Physically compatibleN ² Not physically compatibleX ² Conflicting reports; not documented, concentration²dependentdifferent manufacturers, etc.Note :Compatibility may depend on order of mixing, relative concentrations,speed of mixing, or agitation of solution.Sumber : Hospital Formulary / April 1979.

Kesimpulan dan saran

Kasus kelainan obat banyak ditimbulkan karena masalah inkompatibilitas obat. Mengingat cukup banyak pengobatan secara parenteral yang dilakukan dengan mengkombinasikan obat dengan memakai satu alat suntik, maka di bawah ini diberikan saran kepada para tenaga medis untuk mengikuti petunjuk-petunjuk sbb. :

1. Bila ingin mencampur obat dalam alat suntik yang sama,campurlah segera pada saat akan digunakan saja (paling lama 15 menit  sebelumnya).

2. Jika terlihat perubahan-perubahan fisika (endapan, perubahan warna, berbusa, terbentuk kristal dll) janganlah digunakan.

3. Catatlah kejadiannya dan beritahukan kepada produsen(dapat melalui distributor, kantor cabang setempat ataumedical representative) mengenai adanya problem inkompatibilitas. Janganlah lupa menyebutkan obat-obat apa yang dikombinasikan.

4. Dalam keadaan ragu-ragu sebaiknya jangan mencampur obat dalam alat suntik yang sama.

E.     YANG DILAKUKAN JIKA TERJADI INKOMPATIBILITAS